• Coração
  • rins
  • cérebro
  • OUTROS ÓRGÃOS

Coração

A doença de Fabry (DF) pode cursar com cardiomiopatia (que é doença do músculo cardíaco), decorrente de hipertrofia do ventrículo esquerdo (aumento da espessura do músculo do lado esquerdo do coração). A cardiomiopatia começa a ser notada entre os 20 e 40 anos de idade.1 Os sintomas cardíacos ocorrem em 60% dos indivíduos com DF.2

As manifestações cardíacas comuns incluem: 1,2

Anormalidades valvulares

DOENÇA DAS ARTÉRIAS CORONÁRIAS

Arritmias

Insuficiência cardíaca

Cardiomiopatia Hipertrófica (CH)

As principais manifestações cardíacas da doença de Fabry (DF) são:

  • Hipertrofia (aumento) do ventrículo esquerdo.3
  • Insuficiência cardíaca.3
  • Sintomas cardíacos: dor torácica, arritmias e diminuição da capacidade de exercícios.3,4

A doença de Fabry pode causar redução da capacidade de exercício físico. 3,4

Tendo em vista o impacto que a doença cardiovascular pode ter sobre a morbidade e mortalidade, a avaliação cardíaca desses pacientes é de suma importância.5

  • Referências

    1. Putko BN, Wen K, Thompson RB, et al. Anderson-Fabry cardiomyopathy: prevalence, pathophysiology, diagnosis and treatment. Heart Fail Rev; 20: 179–91(2015)

    2. Hagège A, Réant P, Habib G, et al. Fabry disease in cardiology practice: Literature review and expert point of view. Arch Cardiovasc Dis; 112: 278–87 (2019)

    3. Linhart A. The heart in Fabry Disease. In: Mehta A, BECK M, Sunder-Plassmann G, eds. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford PharmaGenesis (2006) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11576/.

    4. Germain DP. Fabry disease. Orphanet Journal of Rare Diseases; 5. DOI:10.1186/1750-1172-5-30. (2010)

    5. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Natural history of Fabry disease in affected males and obligate carrier females. J Inherit Metab; 24(S2):13–14 (2001)

O comprometimento renal é muito comum na doença de Fabry 1,2

A Doença de Fabry afeta os rins de forma progressiva em quase todos os pacientes do sexo masculino e em muitos do sexo feminino, podendo evoluir para doença renal em estágio terminal e morte prematura.1,2

O acúmulo de Gb3 e lyso-Gb3 ocorre em todas as células renais: endoteliais, tubulares, mesangiais e, principalmente, os podócitos. Assim sendo, a doença de Fabry (DF) pode causar doença renal tubular, vascular e glomerular.3 Geralmente, as manifestações renais ocorrem já na primeira década de vida, progredindo com o tempo.4,5

As principais características do comprometimento renal na DF são a proteinúria e a queda da função renal (redução da TFG – taxa de filtração glomerular).4

A história natural se inicia com hiperfiltração (TFG > 120 ml/min), seguida de podocitúria, albuminúria, macroproteinúria, redução da TFG e doença renal terminal.3 Hematúria microscópica e síndrome nefrótica são relativamente raros.4

Uma proporção significativa de pacientes com doença de Fabry evolui para diálise ou transplante renal 6

A falta de diagnóstico da Doença de Fabry é comum e o atraso médio entre o início dos sintomas e o diagnóstico definitivo pode variar de 13,7 a 16,3 anos, respectivamente no sexo masculino e feminino.7

Diagnósticos diferenciais na nefropatia de Fabry:8

  • Diabetes mellitus
  • Hipertensão arterial
  • Glomerulonefrite
  • Lúpus eritematoso sistêmico
  • Síndrome hemolítico-urêmica
  • Gota úrica
  • Amiloidose
  • Nefrite intersticial

O diagnóstico definitivo do comprometimento renal na DF pode necessitar da realização de biopsia renal, se o médico achar necessário.3

A doença renal progride mais rapidamente em indivíduos do sexo masculino e que apresentam maior grau de proteinúria.

Embora a doença possa progredir para doença renal grave, o advento de tratamentos específicos e os avanços no tratamento da insuficiência renal melhoraram o prognóstico nos últimos anos.9

  • Referências

    1. Mehta A, Widmer U. Natural history of Fabry disease. In: Mehta A, Beck M, Sunder-Plassmann G, editors. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; (2006)

    2. Mehta A, Ricci R, Widmer U, et al. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey. Eur J Clin Invest; 34(3):236–42 (2004)

    3. Bernardes TP, Foresto RD, Kirsztajn GM. Fabry disease: Genetics, pathology, and treatment. Rev Assoc Med Bras; 66: s10–6 (2020)

    4. Michaud M, Mauhin W, Belmatoug N, et al. When and How to Diagnose Fabry Disease in Clinical Pratice. Am J Med Sci 2020. DOI:10.1016/j.amjms.2020.07.011 (2020)

    5. Ortiz A, Germain DP, Desnick RJ, et al. Fabry disease revisited: Management and treatment recommendations for adult patients. Mol Genet Metab; 123: 416–27 (2018)

    6. Obrador GT, Ojo A , Thadhani R. End-stage renal disease in patients with Fabry disease. J Am Soc Nephrol; 13 (Suppl 2):S144–S146 (2002)

    7. MacDermot KD, Holmes A, Mi- ners AH. Anderson–Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. J Med Genet; 38: 750–760 (2001)

    8. Hoffmann B, Mayatepek E. Fabry disease-often seen, rarely diagnosed. Dtsch Arztebl Int; 106 (26): 440-447 (2009)

    9. Mehta, A. et al. Natural course of Fabry disease: Changing pattern of causes of death in FOS - Fabry Outcome Survey. Journal of Medical Genetics 46, 548–552 (2009)

Manifestações cerebrovasculares

As manifestações neurológicas cerebrovasculares da doença de Fabry (DF) podem ocorrer no adulto jovem, entre 20 e 50 anos.1,2

O indivíduo com DF apresenta maior risco de desenvolver arritmias cardícas, o que por sua vez pode favorecer o desenvolvimento de coágulos, que podem migrar para o cérebro e causar bloqueios temporárias da circulação cerebral, que são chamados de ataques isquêmicos transitórios (AITs).1,2

Além dos ataques isquêmicos transitórios, os indivíduos com DF podem apresentar maior risco de desenvolver acidentes vasculares cerebrais (AVCs, “derrames”), por isso o acompanhamento médico é importante, visto que em alguns casos as medidas preventivas podem ser úteis.1,2 A presença de hipertrofia cardíaca, arritmias, angioqueratomas, comprometimento nos rins e histórico de AVCs ou AITs podem indicar um maior risco de desenvolver problemas cerebrovasculares.1,3

Manifestações neuropsiquiátricas

Podem ocorrer, como manifestações da DF, depressão, ansiedade e crises de pânico. A depressão é frequente, acomentendo metade dos indivíduos com DF, estando associada à presença de dor crônica.1,3 Comprometimento cognitivo e demência podem ocorrer, mas são mais raros.1,3

Dor

Dor neuropática: também chamada de acroparestesia (por acometer as extremidades), a dor na DF pode ser episódica ou crônica, e decorre da perda de fibras nervosas finas desmielinizadas, acúmulo de Gb3 na raiz dorsal dos gânglios e descargas neuronais ectópicas.1 São observados intolerância ao calor ou frio e disfunção da sudorese (geralmente hipoidrose).1 A acroparestesia corre na infância, mais precocemente em meninos e pode desaparecer com a idade.3

Um estudo de pacientes brasileiros mostrou que 80% dos homens e 63% da mulheres apresentam dor neuropática na data do diagnóstico.4

A dor neuropática nas extremidades é o sintoma inicial mais frequente na DF, mas por ser pouco específica é frequentemente não diagnosticada.5

dor e formigamento

Dor e formigamento nas extremidades são comuns na doença de Fabry 1

Atividade física

Atividade física, alterações da temperatura e estresse podem desencadear um ataque de dor.5

Dor5

A dor é um dos sintomas mais prevalentes na Doença de Fabry.6

  • Referências

    1. Ortiz A, Germain DP, Desnick RJ, et al. Fabry disease revisited: Management and treatment recommendations for adult patients. Molecular Genetics and Metabolism; 123: 416–27 (2018)

    2. Kolodny E, Fellgiebel A, Hilz MJ, et al. Cerebrovascular involvement in fabry disease: Current status of knowledge. Stroke. 46: 302–13 (2015)

    3. Michaud M, Mauhin W, Belmatoug N, et al. When and How to Diagnose Fabry Disease in Clinical Pratice. American Journal of the Medical Sciences. DOI:10.1016/j.amjms.2020.07.011 (2020)

    4. Martins AM, Kyosen SO, Garrote J, et al. Demographic characterization of Brazilian patients enrolled in the Fabry Registry. Genetics and Molecular Research; 12: 136–42 (2013)

    5. Miller JJ, Kanack AJ, Dahms NM. Progress in the understanding and treatment of Fabry disease. Biochimica et Biophysica Acta - General Subjects. 1864. (2020)DOI: 10.1016/j.bbagen.2019.129437.

Pele

Os angioqueratomas são lesões vasculares que abrangem um ou mais vasos sanguíneos dilatados na derme superior, diretamente abaixo da epiderme, em geral acompanhados de reação epidérmica caracterizada por acantose e/ou hiperqueratose. Clinicamente, apresentam-se como inúmeras pápulas de cor variável do vermelho ao preto, com superfície discretamente queratósica, e tamanho variável de um até 10 mm de diâmetro.1

Angioqueratomas aparecem antes dos 20 anos de idade2 e têm relação direta com a gravidade da doença.3

,

O paciente pode apresentar apenas um único angioqueratoma.3

Os angioqueratomas são manchas vermelhas escuras pequenas, elevadas, que aumentam em número e tamanho com a idade e podem ocorrer isoladamente ou em grupos. Normalmente são encontrados na região lombar (A), nádegas (C), virilha, flancos (D) e coxas superiores, mas sua distribuição pode ser restrita a uma área limitada, como o umbigo (B).4

Os angioqueratomas estão presentes em 2/3 dos homens com DF clássica. Na variante renal, os angioqueratomas podem estar ausentes. Cerca de 1/3 das mulheres com DF desenvolvem angioqueratomas, embora isso ocorra mais tardiamente.1,5

Locais frequentes de surgimentos dos angioqueratomas são o umbigo, mãos, joelhos e tronco. As lesões espalham-se para a área genital durante a adolescência.5

Os pêlos corporais podem ser acometidos na doença de Fabry, sob a forma de hipotricose corporal difusa, devido ao depósito de Gb3 nos folículos pilosos, além da alteração vascular da vascularização.1

Outra alteração presente ao exame físico dermatológico é a presença de edema nas pálpebras e extremidades.1

O linfedema (edema de origem linfática) nas pernas é comum e ocorre por causa do depósito de Gb3 nos vasos linfáticos.1

Angioqueratomas. Imagens de Germain, 2010.4

Ouvido

Perda de audição, zumbido e vertigem: a doença de Fabry pode causar perda de audição súbita ou progressiva, secundária ao comprometimento dos vasos da cóclea e deposição de Gb3 no gânglio espiral e estruturas vestibulares. A perda de audição ocorre em 18% a 55% dos pacientes com DF. O zumbido e a vertigem também são frequentes.5,6

Gastrointestinal

Sintomas gastrointestinais são comuns e ocorrem em 50% a 60% dos pacientes, por causa da alteração dos vasos e comprometimento do sistema nervoso autônomo. Pode ocorrer diarreia, flatulência, constipação, náuseas, vômitos e síndrome pseudo-obstrutiva.5

Por serem pouco específicas, as manifestações gastrointestinais são raramente associadas à doença de Fabry no momento diagnóstico, sendo tratadas como refluxo, dores inespecíficas ou intoxicação alimentar.7

Olhos

Embora não seja um sinal próprio e completamente característico da doença de Fabry, a opacidade da córnea é um dos sinais mais frequentes, ocorrendo em praticamente todos os homens homozigotos.4 Entretanto, o mesmo padrão de opacidade pode ser causado pela cloroquina ou amiodarona.4 Pode ocorrer tortuosidade leve ou acentuada dos vasos da retina e da conjuntiva, que de modo geral não prejudicam a acuidade visual, embora possa ocorrer perda visual causada por oclusão da artéria central da retina.4

As alterações que ocorrem na córnea promovem um aspecto conhecido como “córnea verticillata”. São depósitos de pigmento na córnea seguindo um padrão em redemoinho (verticillata ou vórtex).4,8

A córnea verticillata é definida como uma estrutura em forma de buquê, com vários filamentos reunidos em torno de um mesmo eixo ao qual estariam inseridos. Ela é vista como opacidades amareladas caracterizadas por uma ou mais linhas irradiando de um ponto próximo ao centro da córnea. Essa alteração só é vista através de exame específico de lâmpada de fenda e é causada pelo acúmulo de globotriaosilceramida (Gb3) na córnea. É o achado oftalmológico mais comum, podendo estar presente em até 70% dos pacientes.9,10

Figuras A e B: Córnea verticillata. Imagens de Yonamine, 2011.11

  • Referências

    1. Boggio P, Luna PC, Abad ME, Larralde M. Doença de Fabry. Anais Brasileiros de Dermatologia; 84: 367–76 (2009)

    2. Lidove O, Joly D, Barbey F, Bekri S, Alexandra JF, Peigne V, Jaussaud R, Papo T. Clinical results of enzyme replacement therapy in Fabry disease: a comprehensive review of literature. Int J Clin Pract. Feb;61(2):293-302 (2007)

    3. Orteu CH, Jansen T, Lidove O, Jaussaud R, Hughes DA, Pintos-Morell G, Ramaswami U, Parini R, Sunder-Plassman G, Beck M, Mehta AB; FOS Investigators. Fabry disease and the skin: data from FOS, the Fabry outcome survey. Br J Dermatol. Aug;157(2):331-7 (2007)

    4. Germain DP. Fabry disease. Orphanet Journal of Rare Diseases; 5. DOI:10.1186/1750-1172-5-30. (2010)
    Informações adicionais:
    Link para figura: https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/1750-1172-5-30/figures/1
    Tipo de licença: https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/1750-1172-5-30

    5. Michaud M, Mauhin W, Belmatoug N, et al. When and How to Diagnose Fabry Disease in Clinical Pratice. American Journal of the Medical Sciences. DOI:10.1016/j.amjms.2020.07.011 (2020)

    6. Ortiz A, Germain DP, Desnick RJ, et al. Fabry disease revisited: Management and treatment recommendations for adult patients. Molecular Genetics and Metabolism 2018; 123: 416–27.

    7. Marchesoni CL, Roa N, Pardal AM, et al. Misdiagnosis in Fabry Disease. Journal of Pediatrics; 156: 828–31 (2010)

    8. Bernardes TP, Foresto RD, Kirsztajn GM. Fabry disease: Genetics, pathology, and treatment. Revista da Associacao Medica Brasileira; 66: s10–6 (2020)

    9. Biegstraaten, Arngrimsson, Barbey, F. et al. initiation cessation of enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: the European Fabry Working Group consensus Orphanet J Rare Dis (2015)

    10. Arq. Bras. Oftalmol. vol.74 no.6 São Paulo Nov./Dec. (2011)

    11. Yonamine, F. Y., Faria e Arantes, T. E. & Muccioli, C. Fabry disease - importance of screening in cornea verticillata: Case report. Arquivos Brasileiros de Oftalmologia 74, 447–448 (2011).
    Informações adicionais
    Fonte original: https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27492011000600014#:~:text=Cornea%20verticillata%20is%20the%20most,granular%20deposits%20in%20posterior%20capsule
    Tipo de licença:https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/deed.en